Die scepsis was begrijpelijk. De nieuwe kerkelijke indeling van de Nederlanden kwam voort uit plannen van de Habsburgse machthebbers, die hun gebieden niet alleen politiek, maar ook religieus beter wilden organiseren. Tegelijk hoopten zij met kleinere, beter controleerbare bisdommen de opkomende Reformatie te bestrijden.
Na jaren van overleg werd in 1559 de nieuwe indeling officieel vastgelegd. Roermond kreeg een eigen bisdom binnen de kerkprovincie Mechelen. Maar de uitwerking leidde tot weerstand: kloosters en kapittels verloren inkomsten, en ook de adel zag kansen verdwijnen.
Het nieuwe bisdom bleek bovendien klein en arm. Het bestond uit een versnipperd gebied met relatief weinig parochies. Toch wees koning Filips II in 1561 een bisschop aan: de strenge en fel anti-protestantse Wilhelmus Lindanus. Dat maakte hem bij voorbaat impopulair in Roermond, waar men juist waarde hechtte aan religieuze tolerantie.
De stad verzette zich dan ook jarenlang tegen zijn komst. Pas in 1569, onder druk van de harde politiek van de hertog van Alva, kon Lindanus zich daadwerkelijk als eerste bisschop in Roermond vestigen.
Hij betrok het Sint-Hiëronymusklooster, dat later volledig werd omgevormd tot bisschoppelijk paleis. Intussen ontwikkelde het bisdom zich verder, met een kerkelijke rechtbank en een eigen kathedraal. Aanvankelijk was dat de Heilige Geestkerk, maar vanaf 1661 werd de Sint-Christoffelkerk definitief de bisschopskerk.
In 1801 werd het eerste bisdom Roermond opgeheven door de Franse bezetter, die grotere en overzichtelijkere bestuurseenheden wilde. Het grootste deel ging terug naar het bisdom Luik, terwijl het Nederlandse deel werd ondergebracht bij het apostolisch vicariaat Grave-Nijmegen. Dit vicariaat werd later, in 1853, onderdeel van het heropgerichte bisdom ’s-Hertogenbosch.
Die situatie bleef bestaan tijdens het Verenigd Koninkrijk der Nederlanden. Maar na de splitsing van Limburg tussen Nederland en België (1830–1839) ontstond de behoefte aan een eigen kerkelijk bestuur in Nederlands-Limburg. Daarom werd op 18 december 1840 het apostolisch vicariaat Limburg opgericht, precies binnen de grenzen van de nieuwe provincie.
Met het herstel van de bisschoppelijke hiërarchie in 1853 veranderde alles: het vicariaat Limburg werd omgevormd tot het tweede bisdom Roermond, als onderdeel van de herstelde kerkprovincie Utrecht. Daarmee keerde de historische zetel uit 1559 terug, en kreeg de Sint-Christoffelkerk na 52 jaar opnieuw haar rol als kathedraal.